從黑猩猩基因體序列看人之所以為人

by謝豐舟




        2005年9月1日,Nature雜誌刊登了黑猩猩(chimpanzee)基因體序列初稿。雖然黑猩猩不是重要的經
濟動物,但黑猩猩的基因體序列卻是可以讓我們瞭解人之所以為人(humanness)的一面鏡子。

  長久以來,人類對於黑猩猩有二個謎思:一個來自珍古德女士(Jane Goodall),一個來
自“98”這個數目字。 珍古德報導了荒野中黑猩猩的社會行為,她發現黑猩猩的社群中居然也有謀殺,吃同類,有組織的暴力互鬥。透過國家地理雜誌的廣泛報導,震驚了世人。“98”則是指人類的DNA有高達98%與黑猩猩相似。這兩個現象加在一起,是否暗示人類,就像他演化上的近親,也不過是會謀殺同類的惡棍。

  然而,我們人類的演化上的另一近親---侏儒黑猩猩(bonobo or pygmy chimp)卻與黑猩猩截然不同。侏儒黑猩猩的雄性不如黑猩猩強大凶悍,侏儒黑猩猩的社群是女性主導。他們會分享食物,對彼此的紛爭也有一套和平解決的方式,更特別的是“性”在侏儒黑猩猩社群中的無所不在。

  人類愈文明,就愈急切地想瞭解人之所以為人(humanness)。尤其看到我們的演化近親---黑猩猩和侏儒黑猩猩竟然有如此不同的社會行為,更使困惑的人類急於一探究竟。黑猩猩基因體序列初稿也因此引起極大的重視,讓Nature雜誌以封面及數十頁篇幅來報導。

  黑猩猩基因體序列顯示,他們與人類之間有1.23%的鹼基是不同的,也就是有3千5百萬個鹼基互異。此外還有5百萬個插入或遺失區段(insertion or deletion, indel)。最令人驚異的是,從6百萬年前人類與黑猩猩分歧之後,有2.7%的基因體發生了插入或遺失(indel),人類與黑猩猩的蛋白質,平均只差兩個氨基酸,而有29%的蛋白質完全相同。

  黑猩猩基因體初稿,讓原本期待,經由比較它與人類基因體的差異,來看出人與黑猩猩之所以不同的學者大失所望。人類與黑猩猩基因體的鹼基序列確實只有1.23% 的差異。然而,這1.23%的鹼基變化,絕大部份看不出來有什麼顯著的生物學意義,因此要由基因體的差異,來解釋人類特有的「頭殼容積大」,「雙足走路」以及「進步的腦部演化」並不容易。以人類與黑猩猩分歧的時間,只有6百萬年來看,也許只要有幾個影響深遠的基因突變,就足以導致人與黑猩猩之間的鉅大差別。

  傳統上,學者認為天擇的運作是在蛋白質層面。蛋白質轉錄區(protein-coding region)之鹼基變化可分兩大類─同名變化(不會引起氨基酸改變,Synonymous changes)與異名變化(會引起氨基酸改變non-synonymous changes)。一般而言,一個蛋白質轉錄區若演化速率低則異名變化的速率(KA)會遠低於同名變化的速率(KS),以致KA/KS遠小於1。相反地,一個蛋白質基因若演化速率快,則KA/KS會接近1或更大。

  比較人類與黑猩猩基因體中的13,454個基因,平均的KA/KS只有0.23,這是人與大鼠之間(0.13)的二倍,值得注意的是KA/KS=0.23與人類之間的變異(~0.20~0.23)相若。此點顯示,人類演化中有利的突變所佔的比率比以前估計者為低。學者發現,有585個基因其KA比non-coding sequence(KI)為高,其中KA/KI最高的基因包括glycophorin C, granulysin, protamine及semenogelin等與免疫和生殖有關者。

  學者發現在人與黑猩猩之間,與神經有關的基因(neural gene),整體而言,其平均的KA/KS與不在腦部表現的基因相相去不遠,意即人類腦部的基因並沒有加速演化的現象。KA/KS最高的50個基因之中,並沒有幾個具有已知的腦相關功能。不過最新的研究顯示,KA/KS名列前矛的基因確與腦部的發育和功能有關。這些矛盾的現象,也許可以用以下的解釋來解套:有一小部份的神經基因是正向天擇的標的,不過神經基因整體而言,是在負向天擇的控制之下,因為他們突變會損害腦功能而不利於生存與繁衍。

  事實上,對人類與黑猩猩基因體差異,大段區段性複製(segmental duplication)的影響,大於單一鹼基的取代(single-base-pair substitution)。前者為2.7%,後者只有1.2%。在600萬年前,人類與黑猩猩分歧之後,大約每百萬年有4~5Mb的複製發生。這種基因體的改變,導致兩個種屬之間基因表現不同。學者發現,新發生的複製(de novo duplication)對種屬之間的差異貢獻最大,其次為先祖複製的流失(deletion of ancestral duplication),而大約只有10%的區段性複製與gene conversion有關。比較人類與黑猩猩,在分歧之後所發生的區段性複製;人類複製區段的33%在黑猩猩並不存在,也就是人類複製區段的33%是人類特有(human-specific)。相較之下,黑猩猩複製區段只有17%是黑猩猩特有(chimpanzee- specific)。有趣的是,在人類特有的複製區段中,近半的基因的表現與黑猩猩不同,而且幾乎7%都是向上調控。

  在Y染色體的演化方面,黑猩猩基因體也提供了新的線索。過去認為Y染色體的基因會因無法互換(recombination)而消失。學者比對Y染色體X─退化區(X-degenerate)上的16個基因,結果人類的全數保存,但黑猩猩則只剩11個。因此在黑猩猩,Y染色體的退化遠比人類明顯,而人類的Y染色體,似乎真的能夠克服演化的逆流,在600萬年的歷史中沒有流失任何一個基因。

  人類最關心的課題其實還是到底什麼使我們演化成人類?長久以來對於人類特徵(humanness traits)的演化有三種假說。

第一、蛋白質演化說:

  過去認為天擇主要是透過蛋白質的改變。我們檢視KA/KS>1的基因,其中大部份似乎與人類的特徵(humanness)沒什麼關聯。事實上,與腦部功能和神經細胞活性有關的基因,其KA/KS在平均值以下。如前所述,KA/KS高的基因大部份與宿主--病原互動,免疫及生殖有關。在大鼠、小鼠、哺乳類皆然。如此看來,蛋白質的演化似乎不是humanness的主要來源。不過也不能這麼早下結論。我們必須記住的是,KA/KS這個指標,在氨基酸取代一再發生的情況,比較會有所變化。與免疫力和生殖有關的基因最會有這類的變化。因此,KA/KS值的變化也大。不過一個基因雖然只發生些微改變,卻因為這個改變對生存至為有利,導致所謂“selective sweep”(通吃性天擇)。這樣的基因其KA/KS就看不出明顯的變化。與例來說,高度保留的FOXP2蛋白(一個基因轉錄因子)只有二個氨基酸發生改變,卻可能就此讓人類具有說話(speech)的能力。前面提到基因體中的indel( insertion or deletion)及duplication對於蛋白質的演化仍待探討。

第二、“less is more”說:

  此說認為人類藉著失去某些先祖猿類(prototype apes)的性狀,而獲得humanness。例如,相較於黑猩猩,人類缺少體毛,成人後保留某些年幼時的特徵,以及顱骨的擴大。此類失去功能(loss-of-function)的變化,可由氨基酸的異名取代,indel,coding region或整個基因的流失而造成。與黑猩猩的基因體仔細比對,我們可以發現人類有53個基因在coding region 發生了破壞性的indel,而這些基因都有人類重要的性狀有關。由此看來,indel可能是影響人類與黑猩猩之間性狀差異的重要因素,特別是indel也可以透過對蛋白質及基因調控的影響來造成演化。

第三、“基因調控”說:

  此說由來已久,但卻最難檢驗是否存在。因為過去我們對基因調控區的認識,大部份來自與相隔甚遠的種屬(如雞)的比對。不過現在與人類演化距離比較相近的種屬,其基因體定序工作將會陸續完成,包括黑猩猩Cold World Monkey……等,將會讓我們對「基因調控區」有較深入的瞭解。再加上微陣列晶片這些工具,讓我們可以探討大規模的基因表現。兩者相加(基因調控區的確認及其基因表現),可望讓我們對基因調控對演化的影響有進一步的瞭解。

  黑猩猩基因體序列初稿揭曉,可以說是讓我們對“humanness”的探討,踏出了重要的一小步。不意外的是,它帶來的問題遠多於它給我們的答案。畢竟這部初稿只是一隻成年雄性黑猩猩,名為Clint,的基因體序列。我們必須再收集更多黑猩猩的基因體序列,才能比對出,什麼是黑猩猩特有的遺傳變異(genetic variation),也才能看出黑猩猩與人類基因體的真正差異。當然人類演化上其他近鄰如Macaque, Old World Monkey的基因體序列也有助於此一工作的達成。也許再個30~50年,人類對“humanness”才會有真正的瞭解。

    期望台灣大學在這個歷史性的挑戰中,別再缺席。



文章出處:神經生物與認知科學研究中心
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