close
從黑猩猩基因體序列看人之所以為人
by謝豐舟
2005年9月1日，Nature雜誌刊登了黑猩猩（chimpanzee）基因體序列初稿。雖然黑猩猩不是重要的經濟動物，但黑猩猩的基因體序列卻是可以讓我們瞭解人之所以為人（humanness）的一面鏡子。
長久以來，人類對於黑猩猩有二個謎思：一個來自珍古德女士（Jane Goodall），一個來自“98”這個數目字。 珍古德報導了荒野中黑猩猩的社會行為，她發現黑猩猩的社群中居然也有謀殺，吃同類，有組織的暴力互鬥。透過國家地理雜誌的廣泛報導，震驚了世人。“98”則是指人類的DNA有高達98％與黑猩猩相似。這兩個現象加在一起，是否暗示人類，就像他演化上的近親，也不過是會謀殺同類的惡棍。
然而，我們人類的演化上的另一近親---侏儒黑猩猩（bonobo or pygmy chimp）卻與黑猩猩截然不同。侏儒黑猩猩的雄性不如黑猩猩強大凶悍，侏儒黑猩猩的社群是女性主導。他們會分享食物，對彼此的紛爭也有一套和平解決的方式，更特別的是“性”在侏儒黑猩猩社群中的無所不在。
人類愈文明，就愈急切地想瞭解人之所以為人（humanness）。尤其看到我們的演化近親---黑猩猩和侏儒黑猩猩竟然有如此不同的社會行為，更使困惑的人類急於一探究竟。黑猩猩基因體序列初稿也因此引起極大的重視，讓Nature雜誌以封面及數十頁篇幅來報導。
黑猩猩基因體序列顯示，他們與人類之間有1.23％的鹼基是不同的，也就是有3千5百萬個鹼基互異。此外還有5百萬個插入或遺失區段（insertion or deletion, indel）。最令人驚異的是，從6百萬年前人類與黑猩猩分歧之後，有2.7％的基因體發生了插入或遺失（indel），人類與黑猩猩的蛋白質，平均只差兩個氨基酸，而有29％的蛋白質完全相同。
黑猩猩基因體初稿，讓原本期待，經由比較它與人類基因體的差異，來看出人與黑猩猩之所以不同的學者大失所望。人類與黑猩猩基因體的鹼基序列確實只有1.23% 的差異。然而，這1.23％的鹼基變化，絕大部份看不出來有什麼顯著的生物學意義，因此要由基因體的差異，來解釋人類特有的「頭殼容積大」，「雙足走路」以及「進步的腦部演化」並不容易。以人類與黑猩猩分歧的時間，只有6百萬年來看，也許只要有幾個影響深遠的基因突變，就足以導致人與黑猩猩之間的鉅大差別。
傳統上，學者認為天擇的運作是在蛋白質層面。蛋白質轉錄區（protein-coding region）之鹼基變化可分兩大類─同名變化（不會引起氨基酸改變，Synonymous changes）與異名變化（會引起氨基酸改變non-synonymous changes）。一般而言，一個蛋白質轉錄區若演化速率低則異名變化的速率（KA）會遠低於同名變化的速率（KS），以致KA／KS遠小於1。相反地，一個蛋白質基因若演化速率快，則KA／KS會接近1或更大。
比較人類與黑猩猩基因體中的13,454個基因，平均的KA／KS只有0.23，這是人與大鼠之間（0.13）的二倍，值得注意的是KA／KS＝0.23與人類之間的變異（～0.20～0.23）相若。此點顯示，人類演化中有利的突變所佔的比率比以前估計者為低。學者發現，有585個基因其KA比non-coding sequence（KI）為高，其中KA／KI最高的基因包括glycophorin C, granulysin, protamine及semenogelin等與免疫和生殖有關者。
學者發現在人與黑猩猩之間，與神經有關的基因（neural gene），整體而言，其平均的KA／KS與不在腦部表現的基因相相去不遠，意即人類腦部的基因並沒有加速演化的現象。KA／KS最高的50個基因之中，並沒有幾個具有已知的腦相關功能。不過最新的研究顯示，KA／KS名列前矛的基因確與腦部的發育和功能有關。這些矛盾的現象，也許可以用以下的解釋來解套：有一小部份的神經基因是正向天擇的標的，不過神經基因整體而言，是在負向天擇的控制之下，因為他們突變會損害腦功能而不利於生存與繁衍。
事實上，對人類與黑猩猩基因體差異，大段區段性複製（segmental duplication）的影響，大於單一鹼基的取代（single-base-pair substitution）。前者為2.7%，後者只有1.2％。在600萬年前，人類與黑猩猩分歧之後，大約每百萬年有4～5Mb的複製發生。這種基因體的改變，導致兩個種屬之間基因表現不同。學者發現，新發生的複製（de novo duplication）對種屬之間的差異貢獻最大，其次為先祖複製的流失（deletion of ancestral duplication），而大約只有10％的區段性複製與gene conversion有關。比較人類與黑猩猩，在分歧之後所發生的區段性複製；人類複製區段的33％在黑猩猩並不存在，也就是人類複製區段的33％是人類特有（human-specific）。相較之下，黑猩猩複製區段只有17％是黑猩猩特有（chimpanzee- specific）。有趣的是，在人類特有的複製區段中，近半的基因的表現與黑猩猩不同，而且幾乎7％都是向上調控。
在Y染色體的演化方面，黑猩猩基因體也提供了新的線索。過去認為Y染色體的基因會因無法互換（recombination）而消失。學者比對Y染色體X─退化區(X-degenerate)上的16個基因，結果人類的全數保存，但黑猩猩則只剩11個。因此在黑猩猩，Y染色體的退化遠比人類明顯，而人類的Y染色體，似乎真的能夠克服演化的逆流，在600萬年的歷史中沒有流失任何一個基因。
人類最關心的課題其實還是到底什麼使我們演化成人類？長久以來對於人類特徵（humanness traits）的演化有三種假說。
第一、蛋白質演化說：
過去認為天擇主要是透過蛋白質的改變。我們檢視KA／KS＞1的基因，其中大部份似乎與人類的特徵（humanness）沒什麼關聯。事實上，與腦部功能和神經細胞活性有關的基因，其KA／KS在平均值以下。如前所述，KA／KS高的基因大部份與宿主--病原互動，免疫及生殖有關。在大鼠、小鼠、哺乳類皆然。如此看來，蛋白質的演化似乎不是humanness的主要來源。不過也不能這麼早下結論。我們必須記住的是，KA／KS這個指標，在氨基酸取代一再發生的情況，比較會有所變化。與免疫力和生殖有關的基因最會有這類的變化。因此，KA／KS值的變化也大。不過一個基因雖然只發生些微改變，卻因為這個改變對生存至為有利，導致所謂“selective sweep”（通吃性天擇）。這樣的基因其KA／KS就看不出明顯的變化。與例來說，高度保留的FOXP2蛋白（一個基因轉錄因子）只有二個氨基酸發生改變，卻可能就此讓人類具有說話（speech）的能力。前面提到基因體中的indel( insertion or deletion)及duplication對於蛋白質的演化仍待探討。
第二、“less is more”說：
此說認為人類藉著失去某些先祖猿類（prototype apes）的性狀，而獲得humanness。例如，相較於黑猩猩，人類缺少體毛，成人後保留某些年幼時的特徵，以及顱骨的擴大。此類失去功能（loss-of-function）的變化，可由氨基酸的異名取代，indel，coding region或整個基因的流失而造成。與黑猩猩的基因體仔細比對，我們可以發現人類有53個基因在coding region 發生了破壞性的indel，而這些基因都有人類重要的性狀有關。由此看來，indel可能是影響人類與黑猩猩之間性狀差異的重要因素，特別是indel也可以透過對蛋白質及基因調控的影響來造成演化。
第三、“基因調控”說：
此說由來已久，但卻最難檢驗是否存在。因為過去我們對基因調控區的認識，大部份來自與相隔甚遠的種屬（如雞）的比對。不過現在與人類演化距離比較相近的種屬，其基因體定序工作將會陸續完成，包括黑猩猩Cold World Monkey……等，將會讓我們對「基因調控區」有較深入的瞭解。再加上微陣列晶片這些工具，讓我們可以探討大規模的基因表現。兩者相加（基因調控區的確認及其基因表現），可望讓我們對基因調控對演化的影響有進一步的瞭解。
黑猩猩基因體序列初稿揭曉，可以說是讓我們對“humanness”的探討，踏出了重要的一小步。不意外的是，它帶來的問題遠多於它給我們的答案。畢竟這部初稿只是一隻成年雄性黑猩猩，名為Clint，的基因體序列。我們必須再收集更多黑猩猩的基因體序列，才能比對出，什麼是黑猩猩特有的遺傳變異（genetic variation），也才能看出黑猩猩與人類基因體的真正差異。當然人類演化上其他近鄰如Macaque, Old World Monkey的基因體序列也有助於此一工作的達成。也許再個30～50年，人類對“humanness”才會有真正的瞭解。
期望台灣大學在這個歷史性的挑戰中，別再缺席。
文章出處：神經生物與認知科學研究中心
by謝豐舟
2005年9月1日，Nature雜誌刊登了黑猩猩（chimpanzee）基因體序列初稿。雖然黑猩猩不是重要的經濟動物，但黑猩猩的基因體序列卻是可以讓我們瞭解人之所以為人（humanness）的一面鏡子。
長久以來，人類對於黑猩猩有二個謎思：一個來自珍古德女士（Jane Goodall），一個來自“98”這個數目字。 珍古德報導了荒野中黑猩猩的社會行為，她發現黑猩猩的社群中居然也有謀殺，吃同類，有組織的暴力互鬥。透過國家地理雜誌的廣泛報導，震驚了世人。“98”則是指人類的DNA有高達98％與黑猩猩相似。這兩個現象加在一起，是否暗示人類，就像他演化上的近親，也不過是會謀殺同類的惡棍。
然而，我們人類的演化上的另一近親---侏儒黑猩猩（bonobo or pygmy chimp）卻與黑猩猩截然不同。侏儒黑猩猩的雄性不如黑猩猩強大凶悍，侏儒黑猩猩的社群是女性主導。他們會分享食物，對彼此的紛爭也有一套和平解決的方式，更特別的是“性”在侏儒黑猩猩社群中的無所不在。
人類愈文明，就愈急切地想瞭解人之所以為人（humanness）。尤其看到我們的演化近親---黑猩猩和侏儒黑猩猩竟然有如此不同的社會行為，更使困惑的人類急於一探究竟。黑猩猩基因體序列初稿也因此引起極大的重視，讓Nature雜誌以封面及數十頁篇幅來報導。
黑猩猩基因體序列顯示，他們與人類之間有1.23％的鹼基是不同的，也就是有3千5百萬個鹼基互異。此外還有5百萬個插入或遺失區段（insertion or deletion, indel）。最令人驚異的是，從6百萬年前人類與黑猩猩分歧之後，有2.7％的基因體發生了插入或遺失（indel），人類與黑猩猩的蛋白質，平均只差兩個氨基酸，而有29％的蛋白質完全相同。
黑猩猩基因體初稿，讓原本期待，經由比較它與人類基因體的差異，來看出人與黑猩猩之所以不同的學者大失所望。人類與黑猩猩基因體的鹼基序列確實只有1.23% 的差異。然而，這1.23％的鹼基變化，絕大部份看不出來有什麼顯著的生物學意義，因此要由基因體的差異，來解釋人類特有的「頭殼容積大」，「雙足走路」以及「進步的腦部演化」並不容易。以人類與黑猩猩分歧的時間，只有6百萬年來看，也許只要有幾個影響深遠的基因突變，就足以導致人與黑猩猩之間的鉅大差別。
傳統上，學者認為天擇的運作是在蛋白質層面。蛋白質轉錄區（protein-coding region）之鹼基變化可分兩大類─同名變化（不會引起氨基酸改變，Synonymous changes）與異名變化（會引起氨基酸改變non-synonymous changes）。一般而言，一個蛋白質轉錄區若演化速率低則異名變化的速率（KA）會遠低於同名變化的速率（KS），以致KA／KS遠小於1。相反地，一個蛋白質基因若演化速率快，則KA／KS會接近1或更大。
比較人類與黑猩猩基因體中的13,454個基因，平均的KA／KS只有0.23，這是人與大鼠之間（0.13）的二倍，值得注意的是KA／KS＝0.23與人類之間的變異（～0.20～0.23）相若。此點顯示，人類演化中有利的突變所佔的比率比以前估計者為低。學者發現，有585個基因其KA比non-coding sequence（KI）為高，其中KA／KI最高的基因包括glycophorin C, granulysin, protamine及semenogelin等與免疫和生殖有關者。
學者發現在人與黑猩猩之間，與神經有關的基因（neural gene），整體而言，其平均的KA／KS與不在腦部表現的基因相相去不遠，意即人類腦部的基因並沒有加速演化的現象。KA／KS最高的50個基因之中，並沒有幾個具有已知的腦相關功能。不過最新的研究顯示，KA／KS名列前矛的基因確與腦部的發育和功能有關。這些矛盾的現象，也許可以用以下的解釋來解套：有一小部份的神經基因是正向天擇的標的，不過神經基因整體而言，是在負向天擇的控制之下，因為他們突變會損害腦功能而不利於生存與繁衍。
事實上，對人類與黑猩猩基因體差異，大段區段性複製（segmental duplication）的影響，大於單一鹼基的取代（single-base-pair substitution）。前者為2.7%，後者只有1.2％。在600萬年前，人類與黑猩猩分歧之後，大約每百萬年有4～5Mb的複製發生。這種基因體的改變，導致兩個種屬之間基因表現不同。學者發現，新發生的複製（de novo duplication）對種屬之間的差異貢獻最大，其次為先祖複製的流失（deletion of ancestral duplication），而大約只有10％的區段性複製與gene conversion有關。比較人類與黑猩猩，在分歧之後所發生的區段性複製；人類複製區段的33％在黑猩猩並不存在，也就是人類複製區段的33％是人類特有（human-specific）。相較之下，黑猩猩複製區段只有17％是黑猩猩特有（chimpanzee- specific）。有趣的是，在人類特有的複製區段中，近半的基因的表現與黑猩猩不同，而且幾乎7％都是向上調控。
在Y染色體的演化方面，黑猩猩基因體也提供了新的線索。過去認為Y染色體的基因會因無法互換（recombination）而消失。學者比對Y染色體X─退化區(X-degenerate)上的16個基因，結果人類的全數保存，但黑猩猩則只剩11個。因此在黑猩猩，Y染色體的退化遠比人類明顯，而人類的Y染色體，似乎真的能夠克服演化的逆流，在600萬年的歷史中沒有流失任何一個基因。
人類最關心的課題其實還是到底什麼使我們演化成人類？長久以來對於人類特徵（humanness traits）的演化有三種假說。
第一、蛋白質演化說：
過去認為天擇主要是透過蛋白質的改變。我們檢視KA／KS＞1的基因，其中大部份似乎與人類的特徵（humanness）沒什麼關聯。事實上，與腦部功能和神經細胞活性有關的基因，其KA／KS在平均值以下。如前所述，KA／KS高的基因大部份與宿主--病原互動，免疫及生殖有關。在大鼠、小鼠、哺乳類皆然。如此看來，蛋白質的演化似乎不是humanness的主要來源。不過也不能這麼早下結論。我們必須記住的是，KA／KS這個指標，在氨基酸取代一再發生的情況，比較會有所變化。與免疫力和生殖有關的基因最會有這類的變化。因此，KA／KS值的變化也大。不過一個基因雖然只發生些微改變，卻因為這個改變對生存至為有利，導致所謂“selective sweep”（通吃性天擇）。這樣的基因其KA／KS就看不出明顯的變化。與例來說，高度保留的FOXP2蛋白（一個基因轉錄因子）只有二個氨基酸發生改變，卻可能就此讓人類具有說話（speech）的能力。前面提到基因體中的indel( insertion or deletion)及duplication對於蛋白質的演化仍待探討。
第二、“less is more”說：
此說認為人類藉著失去某些先祖猿類（prototype apes）的性狀，而獲得humanness。例如，相較於黑猩猩，人類缺少體毛，成人後保留某些年幼時的特徵，以及顱骨的擴大。此類失去功能（loss-of-function）的變化，可由氨基酸的異名取代，indel，coding region或整個基因的流失而造成。與黑猩猩的基因體仔細比對，我們可以發現人類有53個基因在coding region 發生了破壞性的indel，而這些基因都有人類重要的性狀有關。由此看來，indel可能是影響人類與黑猩猩之間性狀差異的重要因素，特別是indel也可以透過對蛋白質及基因調控的影響來造成演化。
第三、“基因調控”說：
此說由來已久，但卻最難檢驗是否存在。因為過去我們對基因調控區的認識，大部份來自與相隔甚遠的種屬（如雞）的比對。不過現在與人類演化距離比較相近的種屬，其基因體定序工作將會陸續完成，包括黑猩猩Cold World Monkey……等，將會讓我們對「基因調控區」有較深入的瞭解。再加上微陣列晶片這些工具，讓我們可以探討大規模的基因表現。兩者相加（基因調控區的確認及其基因表現），可望讓我們對基因調控對演化的影響有進一步的瞭解。
黑猩猩基因體序列初稿揭曉，可以說是讓我們對“humanness”的探討，踏出了重要的一小步。不意外的是，它帶來的問題遠多於它給我們的答案。畢竟這部初稿只是一隻成年雄性黑猩猩，名為Clint，的基因體序列。我們必須再收集更多黑猩猩的基因體序列，才能比對出，什麼是黑猩猩特有的遺傳變異（genetic variation），也才能看出黑猩猩與人類基因體的真正差異。當然人類演化上其他近鄰如Macaque, Old World Monkey的基因體序列也有助於此一工作的達成。也許再個30～50年，人類對“humanness”才會有真正的瞭解。
期望台灣大學在這個歷史性的挑戰中，別再缺席。
文章出處：神經生物與認知科學研究中心
全站熱搜
留言列表
OS (1)
